ALK抑制剂比较
; f" K& B, f3 l' d j0 ~1 y1、基本信息1 S" B/ v ]1 i$ r
药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市- u' X( O& [7 {- X+ I3 O! i: _% c
Crizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市* Q* o' v1 n5 u: o* A) {
AP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床
+ B) z$ ^. m0 m* B+ `$ b' D- DCeritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市' B0 T5 m5 ?* m( ~) v
Alectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市( C+ s& _6 @9 S1 t u
PF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床7 h/ P% C4 o/ k
2、有效率比较8 m" I7 h! K& M2 y5 ~$ e+ g. M
药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力
% V$ s: P! }8 ^$ a" s3 Q! RCrizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）
, [+ D. a1 L6 s- @4 U' N61%（N= 190） 9.8月
1 {8 F) x! d# _3 Z# B. q5 A11.2月 无
' H, X2 Q( J/ {+ c5 J- kAP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强3 V: U- o3 m3 E8 g7 A
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强
* }; L' y/ V& G" E0 d SAlectinib/CH5424802 ALK阳性+ }# S* U" l0 @# J- L. a, ~
Crizotinib耐药
, c5 O3 O2 Q/ S, e8 \* R4 mCrizotinib耐药 93.5%（N= 46）6 @0 D) y# S- D
54.5%（N= 47）4 y a+ c1 J8 n' p2 |+ s* L1 K ^5 {9 }
59.5%（N= 37） 12月
: w* Q4 H) |, }# L! K' n+ q4 @>4月9 x, n1 m1 d9 V' j; h( T
5月 强- B7 s9 ?$ P6 F* p4 G! e
PF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强
0 a5 _) g1 w6 u( j注：$ y+ ~- k7 R* |' H1 c; p
一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/8 E/ F7 _ P/ Q" j
$ ^) n0 y. J) w) J$ U0 }: D) W6 ?2 k, z0 N% m
9 X0 L' D+ d7 d! O3 A- i) s) j' O8 @' r4 w. g
% v0 A3 w5 z, _; f3 z
4 g" X; R- L, M2 ~ d- d % h$ R, f; L) O0 Q/ o3 w
3、副作用比较
0 F2 J$ q4 [, P( x h" E9 A（1）Crizotinib/克唑替尼 z4 x6 Y: v1 ] ]" i
在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。
; E! g" F- E/ G 在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。
2 ]7 |% t! W& d/ P. @& ~临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。9 }( f4 ]9 f [% \0 W
（2）AP261132 M+ a4 l" v" y( k8 K% L8 V0 W
一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。
, B7 ~( V' `0 V# @ 二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。
% e' e; L8 o6 p) c% J0 a26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。
0 M2 ?7 o' r# S3 L4 {) e, L（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼
/ G' @! n V: j4 U 用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。
$ L0 t% g) Q( E0 n 在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。
4 g: U0 {5 _6 {4 t9 R) { 用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。
/ Z2 L4 E1 H7 B. [% k. k（4）Alectinib/CH5424802
, B7 Z1 g3 s3 B- O1 d 致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。
& b, Y1 b* s; [9 K7 \* k4 y5 O（5）PF-06463922
# |. h/ {$ p7 Y3 c2 g 缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。
: j! q& M6 x. U6 z5 {4、ALK耐药情况
, Y4 X+ ~+ ~- v5 F* f8 e$ p
7 V7 B v: A% n ^* Q5 n
% w/ [4 y$ ~4 P' ~3 E
, m- X: s" N3 l0 ~- n- I- V* ~
& B" u9 P8 t/ ~; V) n8 f$ `( q) o+ v: g6 I" j
3 y8 n& V4 ?, A# V
% }) i z: a6 c3 h- p0 N
/ [5 ^4 g) x9 ^( U/ y" u
5、靶点比较 d' _ `( p9 f6 ?1 h U& ~
J2 t9 P0 f4 C/ k# x9 Z" H) f9 f
ALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922' k3 t- N `" d9 i" y
L1196M（最常见） × √ √ √ √
' i4 ?8 H( X$ t- S3 JG1269A（较常见） × √ √ √ √
* B4 s. Z. H/ f4 j6 P* sS1206Y × √ √ √ √
- h% r, f; \: ?& j0 p0 rG1202R × √ × × √) S! w$ [ j) W1 H- ?- `9 ]" k
1151Tins × × × √ √3 L, Q$ z! f: P" c1 S
L1152R × √ × √ √$ q0 J) l2 z6 a N
C1156Y × √ √ √ √. r/ F; t+ Y% v3 ]* m
F1174L √ √ √ √ √/ j( ~1 @# [6 n2 B% d$ v+ [
I1171T × √ √ × 缺数据
5 w M: ~) b& v6 BV1180L × √ √ × 缺数据
1 b1 S8 ?: q/ dROS1耐药 $ R9 T! r ]! u, H3 {3 g0 L
G2032R × × × √ √1 F0 k( c& M2 W9 L. u4 w
. y( Y8 V7 u3 c+ w: A
4 V3 f* N% r$ P0 a9 i; A# N6 Q. A) n# H6、使用顺序（仅供参考）5 q! i N! {- J8 k% Y: S( g" P
ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。
5 p# P: A! q% n5 r! Q 已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。# Z5 c/ R ~: r J# q4 d
ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。
3 o5 K! o" O3 G$ b( u9 m8 P7、小结
2 N6 i) a- _6 r0 m 药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注
4 b& S; u5 v! C/ K9 dCrizotinib/克唑替尼 *** - *** -
5 J$ G9 ]8 `8 ]6 a" s) c. g# F8 U9 A: X' UAP26113 **** **** ** ****
^5 R* o6 p/ XCeritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** ***
8 P, V) V1 J/ P5 i- w" `/ ZAlectinib/CH5424802 **** *** **** *** ( U& u* s1 |3 R% Z. L- e9 L
PF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证
, H, G# m, y1 k2 e6 O% j |
显身卡
